據巴哈姆特報道，《暗黑破壞神4》遊戲總監Joe Shely和資深製作人Paul Lee在接受媒體採訪時談到遊戲劇情的設計時錶示，該作是他們講過最為黑暗的故事，他們想在《暗黑破壞神4》中呈現聖休亞瑞的人類希望自己決定生活方式，這是其中一再出現的主題，同時想要強調「選擇」的重要性。

Joe Shely在談到故事劇情時說，這次四代的劇情與過去相比是更黑暗與深入的劇情，研發團隊花了很多心思，希望讓玩家在體驗故事時能有所聯想，被故事感動。希望透過角色複雜的心思與背景，體驗莉莉絲與伊納瑞斯那無盡悲傷又撼動天地的情節。這是他們講過最黑暗的故事，玩家會遇到很多角色，像是赫拉迪姆「羅拉斯」、新赫拉迪姆與身為學者的「多南」等。

當媒體問到在三代遊戲中玩家角色本身好像很強大，但四代卻變得是普通人，研發團隊到底對於四代劇情設計的考量方向為何時，Paul Lee 表示，《暗黑破壞神 4》是發生在三代資料片的五十年後，這時還有著瑪瑟爾當初想要征服聖休亞瑞的「後遺症」，玩家在四代會看到一些熟悉的角色，也有新的角色，他們希望讓玩家可以用新的方式來看暗黑世界。

他指出，劇情設計上他們想要強調選擇的重要性，在四代玩家角色並非威力無窮的英雄，比較接近在掙扎中努力求生的人類，他們希望透過這樣的角度來讓玩家看看被惡魔等不同勢力肆虐的世界。還有莉莉絲看著她的子孫做出選擇，她所下的痛苦決定與她的心境變化，研發團隊希望把這些感情的重要性做出來，讓玩家感受到選擇的重要性、與做出選擇後會有什麼樣的結果。

Joe Shely 隨即提到，一個好故事是當玩家體驗完後可以藉由自己的想法與認知，來思考一些東西。對製作人來說的話，如果故事傳達的寓意太清楚，可能會限制玩家從故事中體驗到的內容。